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      科學家創建新化合物庫
      2019-02-26
      中國科學網

        美國科學家日前創建并篩選了一個化合物庫,共選出45000個新化合物。所有這些化合物中均含有廣泛用于免疫系統抑制劑的化學元素。同時,科學家還發現了一種可預防再灌注損傷(組織損傷性常見手術并發癥)、心臟病發作、卒中等并發癥的化合物。

        約翰斯·霍普金斯大學研究團隊將此新發現的化合物稱為rapadocin,并為它和相關45000種化學同類物申請了專利。同時,該團隊還將此藥授權給總部位于巴爾的摩的生物科技公司Rapafusyn Pharmaceuticals。該研究主管劉鈞系該公司聯合創始人,同時也是約翰斯·霍普金斯大學醫學院藥理學與腫瘤學教授。研究人員表示,該藥必須經過大量人體安全和效益研究后方可出售或用于臨床。

        研究人員日前在《自然—化學》雜志上報告了這一研究成果。

        劉鈞是該校藥品庫監管員。該藥品庫中收錄了世界范圍內應用的數千種藥物。他表示:“再灌注損傷是常見的術后并發癥,在老年人中尤為常見。”

        在手術后,當醫生松開血管鉗,大量含氧血液流回暫時缺血的組織,此時就會發生損傷。血流波動會沖擊組織,造成發炎和器官損傷。在心臟病發和卒中后,阻塞動脈重新疏通時,也會出現這種情況。目前,大量治療再灌注損傷的藥物正在研究中,其中血液稀釋劑和抗炎藥物等部分藥物對某些情況成效甚微。

        劉鈞之前在博士后培訓那幾年,主要研究雷帕霉素的工作原理。該藥通過抑制免疫系統發揮作用,是腎移植患者的常用藥,用于預防新器官排斥。

        劉鈞說:“我一直覺得雷帕霉素的性質很有意思,該藥非常穩定——因為特殊的化學結構,其細胞吸收率高。”

        雷帕霉素和另一種免疫抑制藥FK506含有一種獨特的化學支架,幾乎可以形成半環。該半環叫作FKBP結合域,在兩種藥物中幾乎完全一樣。而另一半叫作效應域,每種藥物都不同。這些藥物的FKBP結合域有諸多優勢,包括穩定、在體內分布較多等。效應域能讓每種藥物以不同蛋白為靶點抑制免疫系統或癌細胞生長。

        了解雷帕霉素和FK506的獨特化學結構后,劉鈞想知道是否能通過將雷帕霉素的效應域替換為新的成分來構建類似的環形分子,從而將人類疾病的其他蛋白作為靶點。

        為此,劉鈞及團隊以FKBP結合域和不同的效應域構建了45000種化合物組合。研究人員首先將45000種化合物分為3000個小組,然后測試每組化合物是否會阻斷再灌注損傷的相關化學通路。

        該通路是一種泵系統,稱為平衡型核苷轉運蛋白(ENT),可將腺苷分子(一種重要的生物信使)轉運至細胞中。嚴重缺氧的組織可產生大量腺苷。腺苷可通過與細胞表面的受體連接,進而保護細胞免受傷害。為了控制腺苷與其受體的連接數量和時長,細胞可通過ENT轉運蛋白,并將腺苷吞入細胞中,從而抑制其活性。“因此,我們的目標是延長腺苷留在細胞外的時間,以防止再灌注損傷。”劉鈞說。

        為了將腺苷留在細胞外,研究人員研究了多種化合物,這些化合物均能抑制ENT活性并將大多數腺苷留在細胞外,進而盡可能延長其組織保護效果。其中一種化合物脫穎而出,他們將其命名為rapadocin。

        在對25只小鼠進行的實驗室研究中,研究人員向所有小鼠體內注入rapadocin,后摘除其一個腎,并夾住另一個腎45分鐘。24小時后對小鼠采血,以測定肌苷酸和氮的含量,因為這兩種物質都是再灌注損傷的標志物。

        結果顯示,給予rapadocin的小鼠肌苷酸含量比給予抵消rapadocin效果藥物的對照組小鼠低了1/3,氮含量低一半。

        目前,Rapafysyn Pharmaceuticals公司正在研發rapadocin,以期能夠治療再灌注腎損傷。(趙熙熙)

        相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s41557-018-0187-4

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